迟发性阿尔茨海默病（LOAD），通常在 65 岁以后发病，是阿尔茨海默病最常见的一种形式，占所有阿尔茨海默病病例的 90%以上。与早发性阿尔茨海默病主要由特定基因突变引起不同，迟发性阿尔茨海默病的病因尚不完全明确，其遗传风险因素更复杂，被认为是遗传、环境和生活方式等多种因素共同作用的结果。

　　全基因组关联研究（GWAS）强烈表明，神经炎症与迟发性阿尔茨海默病（LOAD）相关。LOAD 的遗传风险位点富含小胶质细胞中表达的基因，但小胶质细胞的 LOAD 风险基因之间的关系尚不清楚。

　　该研究表明，INPP5D 对 RIPK1 激酶的抑制作用，抑制了多种促炎因子及晚发性阿尔茨海默病（LOAD）风险基因的表达，最终导致神经元 TDP-43 病理、神经元丢失和运动功能障碍的发展。因此，提升或恢复 INPP5D 的功能，有望成为治疗晚发性阿尔茨海默病的潜在新策略。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，一个重要的 LOAD 风险基因 INPP5D 的 N 端 SH2 结构域直接与细胞死亡调控因子 RIPK1 在 p-Y383 位点相互作用，从而抑制 RIPK1 激酶的激活。小胶质细胞的 INPP5D 缺失以细胞自主的方式促进 RIPK1 介导的多种 LOAD 风险基因、促炎细胞因子、补体和活性氧介质以及促炎信号介质（例如 TLR、MyD88、Nlrp3、gasdermin D 和 Zbp1）的转录诱导。

　　该研究还在与人类阿尔茨海默病（AD）发病机制相关的小胶质细胞亚型中发现了 RIPK1 调控的小胶质细胞转录组特征。此外，小胶质细胞的 INPP5D 缺失以非细胞自主的方式促进衰老依赖性 RIPK1 介导的神经元 TDP-43 病理、神经元丢失和运动功能障碍的发展。

　　在人类阿尔茨海默病中脂质处理小胶质细胞亚型中发现的 RIPK1 激活标志物；

　　小胶质细胞的 INPP5D 缺失以非细胞自主的方式地促进神经元 TDP-43 病理变化。

　　总的来说，这项研究表明，INPP5D 在调控 RIPK1 介导的神经炎症方面发挥着细胞内调光器的作用，从而促进衰老相关神经退行性疾病，包括迟发性阿尔茨海默病（LOAD）和阿尔茨海默病-肌萎缩侧索硬化症（AD-ALS）共病。

　　原标题：《袁钧瑛院士团队最新Immunity：提出阿尔茨海默病治疗新策略》

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